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作者 Ribeiro M., Barbosa C., Correia P., Torrao L., Neves Cardoso P., Moreira R., Falcão-Reis F., Falcão M., Pinheiro-Costa J.
Margarida Ribeiro,1,2,*Margarita Ribeiro, 1,2*Claudia Barbosa, 3 anos*Claudia Barbosa, 3 anos*2 Faculdade de Medicina – Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal 3 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal;4Departamento de Cirurgia e Fisiologia, Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Porto, Portugal4 Departamento de Cirurgia e Fisiologia, Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Porto, Portugal *Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.Hernâni Monteiro Porto, 4200-319, Portugal, email [email protected] Objetivo: Avaliamos a superfície posterior da córnea ajustada para a mesma Melhor Ajuste Esférico Posterior (BFSB) entre as medições da escala de tempo (AdjEleBmax) e o raio da BFSB (BFSBR). A altura máxima foi utilizada como um novo parâmetro tomográfico para registrar a progressão da dilatação e comparada com os parâmetros mais recentes e confiáveis ​​de progressão do ceratocone (KK). Resultados. Avaliamos Kmax, índice D, raio de curvatura posterior e ponto de corte ideal a partir do ponto mais fino centrado em 3,0 mm (PRC), EleBmax, BFSBR e AdjEleBmax como parâmetros independentes para registrar a progressão do ceratocone (definida como duas ou mais variáveis). Encontramos sensibilidades de 70%, 82%, 79%, 65%, 51% e 63%, e especificidades de 91%, 98%, 80%, 73%, 80% e 84% para detectar a progressão do ceratocone. A área sob a curva (AUC) para cada variável foi de 0,822, 0,927, 0,844, 0,690, 0,695 e 0,754, respectivamente. Conclusão: Comparado ao EleBmax sem qualquer ajuste, o AdjEleBmax apresenta maior especificidade, maior AUC e melhor desempenho com sensibilidade semelhante. Como a forma da superfície posterior é mais asférico e curva do que a superfície anterior, o que pode auxiliar na detecção de alterações, sugerimos incluir o AdjEleBmax na avaliação da progressão do ceratocone, juntamente com outras variáveis, para melhorar a confiabilidade da nossa avaliação clínica e a detecção precoce. Palavras-chave: ceratocone, córnea, progressão, melhor forma esférica dorsal, altura máxima da superfície posterior da córnea.
O ceratocone (KK) é a ectasia corneana primária mais comum. Atualmente, é considerado uma doença bilateral (embora assimétrica) e cronicamente progressiva, que leva a múltiplas alterações estruturais, seguidas de afinamento estromal e cicatrizes.^1,2 Clinicamente, os pacientes apresentam astigmatismo e miopia irregulares, fotofobia e/ou diplopia monocular com comprometimento da visão, acuidade visual máxima corrigida (AVMC) e redução da qualidade de vida.^3,4 As manifestações da retinose pigmentar (RP) geralmente começam na segunda década de vida e progridem até a quarta década, seguidas de estabilização clínica. O risco e a taxa de progressão são maiores em pessoas com menos de 19 anos de idade.^5,6
Embora ainda não exista cura definitiva, o tratamento atual para o ceratocone ocular tem dois objetivos importantes: melhorar a função visual e interromper a progressão da dilatação. 7,8 O primeiro pode ser alcançado com o uso de óculos, lentes de contato rígidas ou semirrígidas, anéis intracorneanos ou transplantes de córnea quando a doença é muito grave. 9 O ​​segundo objetivo é o objetivo principal dessas terapias, atualmente só alcançável por meio do crosslinking. Essa operação leva a um aumento na resistência biomecânica e na rigidez da córnea, prevenindo a progressão da doença. 10-13 Embora possa ser realizada em qualquer estágio da doença, o maior benefício é obtido nos estágios iniciais. 14 Devem ser feitos esforços para detectar a progressão precocemente e prevenir a deterioração, evitando o tratamento desnecessário de outros pacientes e, assim, reduzindo o risco de complicações cruzadas, como infecção, perda de células endoteliais e dor pós-operatória intensa. 15,16
Apesar de diversos estudos com o objetivo de definir e detectar a progressão,17-19 ainda não existe uma definição consistente de progressão da dilatação nem uma forma padronizada de documentá-la. 9,20,21 No Consenso Global sobre Ceratocone e Doenças Dilatadas (2015), a progressão do ceratocone é definida como uma mudança sequencial em pelo menos dois dos seguintes parâmetros topográficos: aumento da curvatura anterior da córnea, aumento da curvatura posterior da córnea, afinamento e/ou espessura da córnea. A taxa de mudança aumenta do perímetro para o ponto mais fino. 9 No entanto, ainda é necessária uma definição mais específica de progressão. Esforços têm sido feitos para encontrar as variáveis ​​mais robustas para detectar e explicar a progressão. 19:22–24
Considerando que a forma da superfície posterior da córnea, mais asférica e curva do que a superfície anterior, pode ser útil para detectar alterações,25 o principal objetivo deste estudo foi avaliar as características do ângulo máximo de elevação da córnea posterior, adaptadas à mesma área mais adequada. A medição da escala de tempo (BFSB) (AdjEleBmax) e o raio BFSB (BFSBR) isoladamente serviram como novos parâmetros para registrar a progressão da dilatação e foram comparados aos parâmetros mais comumente usados ​​para a progressão do ceratocone.
Neste estudo de coorte retrospectivo, foram examinados 113 olhos de 76 pacientes consecutivos com diagnóstico de ceratocone, realizado no Departamento de Oftalmologia do Hospital Central da Universidade de São João, em Portugal. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local do Centro Hospitalar Universitário de São João/Faculdade de Medicina da Universidade do Porto e conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. O consentimento livre e esclarecido por escrito foi obtido de todos os participantes e, no caso de participantes menores de 16 anos, dos pais e/ou responsáveis ​​legais.
Pacientes com ceratocone com idades entre 14 e 30 anos foram identificados e incluídos sequencialmente em nosso acompanhamento oftalmológico e corneano durante o período de outubro a dezembro de 2021.
Todos os pacientes selecionados foram acompanhados por um ano por um especialista em córnea e submetidos a pelo menos três tomografias de Scheimpflug (Pentacam®; Oculus, Wetzlar, Alemanha). Os pacientes interromperam o uso de lentes de contato pelo menos 48 horas antes das medições. Todas as medições foram realizadas por um ortopedista treinado e apenas as tomografias com avaliação de qualidade "OK" foram incluídas. Caso a avaliação automática da qualidade da imagem não fosse classificada como "OK", o exame seria repetido. Apenas duas tomografias de cada olho foram analisadas para detectar progressão, com cada par separado por 12 ± 3 meses. Olhos com ceratocone subclínico também foram incluídos (nesses casos, o outro olho deveria apresentar sinais claros de ceratocone clínico).
Excluímos da análise os olhos com ceratocone que haviam sido submetidos previamente a cirurgia oftálmica (crosslinking corneano, anéis corneanos ou transplante de córnea) e os olhos com doença muito avançada (espessura corneana no ponto mais fino <350 µm, hidroceratose ou cicatrizes corneanas profundas), pois esse grupo invariavelmente não atinge a classificação "OK" após as verificações internas de qualidade da digitalização.
Dados demográficos, clínicos e tomográficos foram coletados para análise. Para detectar a progressão do ceratocone (KC), coletamos diversas variáveis ​​tomográficas, incluindo curvatura corneana máxima (Kmax), curvatura corneana média (Km), curvatura corneana meridional mais plana (K1), curvatura corneana meridional mais acentuada (K2), astigmatismo corneano (Astig = K2 – K1), espessura corneana mínima (PachyMin), altura corneana posterior máxima (EleBmax), raio de curvatura posterior (PRC) de 3,0 mm centrado no ponto mais fino, índice D de Belin/Ambrosio (D-index), BFSBR e EleBmax ajustados para BFSB (AdjEleBmax). Como mostrado na figura 1, o AdjEleBmax é obtido após determinarmos manualmente o mesmo raio BFSB em ambos os testes com a máquina, utilizando o valor BFSR da segunda estimativa.
Rice. 1. Comparação de imagens do Pentacam® em posição posterior ortostática com progressão clínica real, com intervalo de 13 meses entre os exames. No painel 1, o EleBmax foi de 68 µm no primeiro exame e 66 µm no segundo, portanto, não houve progressão nesse parâmetro. Os melhores raios esféricos (BFS) fornecidos automaticamente pelo equipamento para cada avaliação são 5,99 mm e 5,90 mm, respectivamente. Ao clicar no botão BFS, uma janela será exibida, permitindo a definição manual de um novo raio BFS. Utilizamos o mesmo raio em ambos os testes, com base no segundo valor de raio BFS medido (5,90 mm). No painel 2, o novo valor de EleBmax (EleBmaxAdj), corrigido para o mesmo BFS da primeira avaliação, é de 59 µm, indicando um aumento de 7 µm na segunda avaliação, o que caracteriza progressão de acordo com nosso limiar de 7 µm.
Para analisar a progressão e avaliar a eficácia das novas variáveis ​​de estudo, utilizamos parâmetros comumente usados ​​como marcadores de progressão (Kmax, Km, K2, Astig, PachyMin, PRC e D-Index), bem como limiares descritos na literatura (embora não empiricamente). A Tabela 1 lista os valores que representam a progressão de cada parâmetro de análise. A progressão do ceratocone foi definida quando pelo menos duas das variáveis ​​estudadas confirmaram a progressão.
Tabela 1. Parâmetros tomográficos geralmente aceitos como marcadores da progressão da RP e respectivos limiares descritos na literatura (embora não confirmados).
Neste estudo, o desempenho de três variáveis ​​foi testado quanto à progressão (EleBmax, BFSB e AdjEleBmax) com base na presença de progressão de pelo menos duas outras variáveis. Os pontos de corte ideais para essas variáveis ​​foram calculados e comparados com os de outras variáveis.
A análise estatística foi realizada utilizando o software estatístico SPSS (versão 27.0 para Mac OS; SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As características da amostra são resumidas e os dados apresentados como números e proporções de variáveis ​​categóricas. As variáveis ​​contínuas são descritas como média e desvio padrão (ou mediana e intervalo interquartil quando a distribuição é assimétrica). A variação no índice ceratométrico foi obtida subtraindo-se o valor original da segunda medição (ou seja, um valor delta positivo indica um aumento no valor de um determinado parâmetro). Testes paramétricos e não paramétricos foram realizados para avaliar a distribuição das variáveis ​​de curvatura da córnea classificadas como progressivas ou não progressivas, incluindo o teste t de Student para amostras independentes, o teste U de Mann-Whitney, o teste qui-quadrado e o teste exato de Fisher (quando necessário). O nível de significância estatística foi definido em 0,05. Para avaliar a eficácia de Kmax, D-index, PRC, BFSBR, EleBmax e AdjEleBmax como preditores individuais de progressão, construímos curvas ROC (Receiver Performance Curve) e calculamos os pontos de corte ideais, a sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo (VPP) e o valor preditivo negativo (VPN), bem como a área sob a curva (AUC), quando pelo menos duas variáveis ​​excedem determinados limiares (conforme descrito anteriormente) para classificar a progressão como controle.
Um total de 113 olhos de 76 pacientes com RP foram incluídos no estudo. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (n=87, 77%) e a idade média na primeira avaliação foi de 24,09 ± 3,93 anos. Em relação à estratificação do ceratocone com base no aumento do desvio total da dilatação de Belin/Ambrosio (índice BAD-D), a maioria (n=68, 60,2%) dos olhos apresentava ceratocone moderado. Os pesquisadores escolheram unanimemente um valor de corte de 7,0 e diferenciaram entre ceratocone leve e moderado de acordo com a literatura²⁶. No entanto, o restante da análise inclui toda a amostra. As características demográficas, clínicas e tomográficas da amostra, incluindo média, mínimo, máximo, desvio padrão (DP) e medidas com intervalos de confiança de 95% (IC95%), bem como a primeira e a segunda medições, são apresentadas na tabela 2. A diferença entre os valores após 12 ± 3 meses pode ser encontrada na tabela 2.
Tabela 2. Características demográficas, clínicas e tomográficas dos pacientes. Os resultados são expressos como média ± desvio padrão para variáveis ​​contínuas (*os resultados são expressos como mediana ± intervalo interquartil), intervalo de confiança de 95% (IC 95%), sexo masculino e olho direito são expressos em número e porcentagem.
A Tabela 3 mostra o número de olhos classificados como progressivos considerando cada parâmetro tomográfico (Kmax, Km, K2, Astig, PachyMin, PRC e D-Index) separadamente. Levando em consideração a progressão do ceratocone, definida por alterações observadas em pelo menos duas variáveis ​​tomográficas, 57 olhos (50,4%) apresentaram progressão.
Tabela 3. Número e frequência de olhos classificados como progressivos, considerando cada parâmetro tomográfico separadamente.
Os valores de Kmax, índice D, PRC, EleBmax, BFSB e AdjEleBmax como preditores independentes da progressão do ceratocone são apresentados na Tabela 4. Por exemplo, se definirmos um valor limite para o aumento de 1 dioptria (D) no Kmax para marcar a progressão, embora esse parâmetro apresente uma sensibilidade de 49%, ele tem uma especificidade de 100% (todos os casos identificados como progressivos com base nesse parâmetro eram, de fato, progressivos), com um valor preditivo positivo (VPP) de 100%, um valor preditivo negativo (VPN) de 66% e uma área sob a curva (AUC) de 0,822. No entanto, o ponto de corte ideal calculado para o Kmax foi de 0,4, resultando em uma sensibilidade de 70%, uma especificidade de 91%, um VPP de 89% e um VPN de 75%.
Tabela 4. Valores de Kmax, D-Index, PRC, BFSB, EleBmax e AdjEleBmax como preditores isolados da progressão do ceratocone (definida como uma mudança significativa em duas ou mais variáveis).
Em relação ao índice D, o ponto de corte ideal é 0,435, a sensibilidade é de 82%, a especificidade é de 98%, o VPP é de 94%, o VPN é de 84% e a AUC é de 0,927. Confirmamos que, dos 50 olhos que apresentaram progressão, apenas 3 pacientes não apresentaram progressão em 2 ou mais outros parâmetros. Dos 63 olhos em que o índice D não melhorou, 10 (15,9%) apresentaram progressão em pelo menos dois outros parâmetros.
Para a PRC, o ponto de corte ideal para definir a progressão foi uma diminuição de 0,065, com sensibilidade de 79%, especificidade de 80%, valor preditivo positivo (VPP) de 80%, valor preditivo negativo (VPN) de 79% e área sob a curva ROC (AUC) de 0,844.
Em relação à elevação da superfície posterior (EleBmax), o limiar ideal para determinar a progressão foi um aumento de 2,5 µm, com sensibilidade de 65% e especificidade de 73%. Quando ajustado à segunda medida de BSFB, a sensibilidade do novo parâmetro AdjEleBmax foi de 63% e a especificidade melhorou para 84%, com um ponto de corte ideal de 6,5 µm. O próprio BFSB apresentou um ponto de corte ideal de 0,05 mm, com sensibilidade de 51% e especificidade de 80%.
A Figura 2 mostra as curvas ROC para cada um dos parâmetros tomográficos estimados (Kmax, Índice D, PRC, EleBmax, BFSB e AdjEleBmax). Observa-se que o Índice D é o teste mais eficaz, com uma AUC maior (0,927), seguido por PRC e Kmax. A AUC para EleBmax é de 0,690. Quando ajustado para BFSB, esse ajuste (AdjEleBmax) melhorou seu desempenho, elevando a AUC para 0,754. O próprio BFSB apresenta uma AUC de 0,690.
Figura 2. Curvas de desempenho do receptor (ROC) mostrando que o uso do índice D para determinar a progressão do ceratocone alcançou altos níveis de sensibilidade e especificidade, seguido por PRC e Kmax. O AdjEleBmax ainda é considerado razoável e geralmente melhor que o Elebmax sem ajuste BFSB.
Abreviações: Kmax, curvatura máxima da córnea; Índice D, índice D de Belin/Ambrosio; PRC, raio de curvatura posterior a partir de 3,0 mm centrado no ponto mais fino; BFSB, mais adequado para um dorso esférico; Altura; AdjELEBmax, ângulo de elevação máximo. A superfície posterior da córnea é ajustada para o dorso esférico mais adequado.
Considerando EleBmax, BFSB e AdjEleBmax, respectivamente, confirmamos que 53 (46,9%), 40 (35,3%) e 45 (39,8%) olhos apresentaram progressão para cada parâmetro isolado, respectivamente. Desses olhos, 16 (30,2%), 11 (27,5%) e 9 (45%), respectivamente, não apresentaram progressão verdadeira, conforme definido por pelo menos dois outros parâmetros. Dos 60 olhos não considerados progressivos pelo EleBmax, 20 (33%) apresentaram progressão em dois ou mais outros parâmetros. Vinte e oito (38,4%) e 21 (30,9%) olhos foram considerados não progressivos de acordo com BFSB e AdjEleBmax isoladamente, respectivamente, apresentando progressão verdadeira.
Pretendemos investigar a eficácia do BFSB e, mais importante, da altura corneana posterior máxima ajustada pelo BFSB (AdjEleBmax) como um novo parâmetro para prever e detectar a progressão do ceratocone e compará-los com outros parâmetros tomográficos comumente usados ​​como marcadores de progressão. As comparações foram feitas com limiares relatados na literatura (embora não validados), nomeadamente Kmax e Índice D.20
Ao definir o EleBmax como o raio BFSB (AdjEleBmax), observamos um aumento significativo na especificidade – 73% para o parâmetro não ajustado e 84% para o parâmetro ajustado – sem afetar o valor da sensibilidade (65% e 63%). Também avaliamos o próprio raio BFSB como outro potencial preditor da progressão da dilatação. No entanto, a sensibilidade (51% vs 63%), a especificidade (80% vs 84%) e a AUC (0,69 vs 0,75) desse parâmetro foram menores do que as do AdjEleBmax.
O Kmax é um parâmetro bem conhecido para prever a progressão do ceratocone.²⁷ Não há consenso sobre qual limite de corte é mais apropriado.^12,28 Em nosso estudo, consideramos um aumento de 1D ou mais como definição de progressão. Nesse limiar, observamos que todos os pacientes identificados como apresentando progressão foram confirmados por pelo menos dois outros parâmetros, sugerindo uma especificidade de 100%. No entanto, sua sensibilidade foi relativamente baixa (49%) e a progressão não pôde ser detectada em 29 olhos. Por outro lado, em nosso estudo, o limiar ideal de Kmax foi de 0,4 D, com sensibilidade de 70% e especificidade de 91%, o que significa que, com uma diminuição relativa na especificidade (de 100% para 91%), houve uma melhora. A sensibilidade variou de 49% a 70%. Contudo, a relevância clínica desse novo limiar é questionável. De acordo com o estudo de Kreps sobre a repetibilidade das medições do Pentacam®, a repetibilidade do Kmax foi de 0,61 em casos leves de câncer catarral e de 1,66 em casos moderados de colpite pós-cesariana,¹⁹ o que significa que o valor de corte estatístico nesta amostra não é clinicamente significativo, pois define uma situação estável quando o progresso máximo possível é aplicado a outras amostras. O Kmax, por outro lado, caracteriza a curvatura corneana anterior mais acentuada de uma pequena região²⁹ e não consegue reproduzir as alterações que ocorrem na córnea anterior, na córnea posterior e em outras áreas da paquimetria.³⁰⁻³² Comparado aos novos parâmetros posteriores, o AdjEleBmax apresentou maior sensibilidade (63% vs. 49%). Vinte olhos com progressão da doença foram corretamente identificados usando este parâmetro e não foram detectados usando o Kmax (em comparação com 12 olhos com progressão da doença detectados usando o Kmax em vez do AdjEleBmax). Este achado corrobora o fato de que a superfície posterior da córnea é mais curva e expandida no centro em comparação com a superfície anterior, o que pode auxiliar na detecção de alterações. 25,32,33
De acordo com outros estudos, o índice D é um parâmetro isolado com a maior sensibilidade (82%), especificidade (95%) e AUC (0,927).³⁴ Na verdade, isso não é surpreendente, visto que se trata de um índice multiparamétrico. O PRC foi a segunda variável mais sensível (79%), seguido pelo AdjEleBmax (63%). Como mencionado anteriormente, quanto maior a sensibilidade, menor o número de falsos negativos e melhor o desenvolvimento dos parâmetros de triagem.³⁵ Portanto, recomendamos o uso do AdjEleBmax (com um ponto de corte de 7 µm para progressão, em vez de 6,5 µm, já que a escala digital integrada ao Pentacam® não inclui casas decimais para esse parâmetro) em vez do EleBmax não corrigido, que será incluído juntamente com outras variáveis ​​na avaliação da progressão do ceratocone, para melhorar a confiabilidade de nossa avaliação clínica e a detecção precoce da progressão.
No entanto, nosso estudo apresenta algumas limitações. Primeiro, utilizamos apenas parâmetros de imagem tomográfica shapeflug para definir e avaliar a progressão, mas outros métodos estão disponíveis para o mesmo propósito, como a análise biomecânica, que pode preceder quaisquer alterações topográficas ou tomográficas.³⁶ Segundo, utilizamos uma única medição de todos os parâmetros testados e, de acordo com Ivo Guber et al., a média de múltiplas imagens resulta em níveis de ruído de medição mais baixos.²⁸ Embora as medições com o Pentacam® tenham apresentado boa reprodutibilidade em olhos normais, elas foram menores em olhos com irregularidades corneanas e ectasia corneana.³⁷ Neste estudo, incluímos apenas olhos com validação de varredura de alta qualidade integrada ao Pentacam®, o que significa que a doença avançada foi excluída.¹⁷ Terceiro, definimos verdadeiros pacientes com progressão como aqueles que apresentam pelo menos dois parâmetros com base na literatura, mas ainda não confirmados. Finalmente, e talvez mais importante, a variabilidade nas medições do Pentacam® é de importância clínica na avaliação da progressão do ceratocone. Em nossa amostra de 113 olhos, quando estratificados de acordo com a pontuação BAD-D, a maioria (n=68, 60,2%) apresentava ceratoconjuntivite seca moderada, e os demais, subclínicos ou leves. No entanto, devido ao pequeno tamanho da amostra, mantivemos a análise geral independentemente da gravidade da ceratoconjuntivite seca. Utilizamos um valor de corte que se mostrou ideal para toda a nossa amostra, mas reconhecemos que isso pode adicionar ruído (variabilidade) à medição e levantar preocupações quanto à reprodutibilidade da mesma. A reprodutibilidade das medições depende da gravidade da ceratoconjuntivite seca, como demonstrado por Kreps, Gustafsson et al.^18,26 Portanto, recomendamos fortemente que estudos futuros levem em consideração os diferentes estágios da doença e avaliem os pontos de corte ideais para uma progressão adequada.
Em conclusão, a detecção precoce da progressão é de suma importância para proporcionar tratamento oportuno e interromper a progressão (via crosslinking)38, ajudando a preservar a visão e a qualidade de vida dos nossos pacientes.34 O principal objetivo do nosso trabalho é demonstrar que o EleBmax, ajustado ao mesmo raio BFS entre as medições de tempo, apresenta melhor desempenho do que o próprio EleBmax. Este parâmetro demonstra maior especificidade e eficácia em comparação com o EleBmax, sendo um dos parâmetros mais sensíveis (e, portanto, com a melhor eficiência de triagem) e, consequentemente, um potencial biomarcador de progressão precoce. Recomenda-se fortemente a criação de índices multiparamétricos. Estudos futuros envolvendo análise multivariada de progressão devem incluir o AdjEleBmax.
Os autores não receberam qualquer apoio financeiro para a pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo.
Margarida Ribeiro e Claudia Barbosa são coautoras do estudo. Os autores declaram não haver conflito de interesses neste trabalho.
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