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著者 Ribeiro M.、Barbosa C.、Correia P.、Torrao L.、Neves Cardoso P.、Moreira R.、Falcao-Reis F.、Falcao M.、Pinheiro-Costa J.
マルガリーダ・リベイロ、1、2、*マルガリータ・リベイロ、1.2*クラウディア・バルボサ、3歳*クラウディア・バルボサ、3歳*2 生物学医学部 – ポルトガル、ポルト大学医学部 3 ポルトガル、ポルト大学医学部;4ポルト大学医学部外科・生理学科、ポルトガル、ポルト4 ポルト大学医学部外科・生理学科、ポルトガル、ポルト *これらの著者は本研究に同等の貢献をしました。Hernâni Monteiro Porto, 4200-319, ポルトガル、メールアドレス [email protected] 目的：時間スケール測定（AdjEleBmax）とBFSB半径（BFSBBR）の間で、同じBest Fit Sphere Back（BFSB）に調整された角膜後面を評価しました。最大高さ自体を、散瞳の進行を記録するための新しい断層撮影パラメータとして使用し、円錐角膜進行（KK）の最新の信頼性の高いパラメータと比較しました。結果。 KC進行を記録するための独立したパラメータとして、Kmax、D指数、後方曲率半径、3.0 mmの最薄点中心（PRC）からの理想的なカットオフポイント、EleBmax、BFSBR、およびAdjEleBmaxを評価しました（2つ以上の変数として定義）。KC進行を検出するための感度は70％、82％、79％、65％、51％、63％、特異度は91％、98％、80％、73％、80％、84％でした。各変数の曲線下面積（AUC）は、それぞれ0.822、0.927、0.844、0.690、0.695、0.754でした。結論：調整なしのEleBmaxと比較して、AdjEleBmaxは同様の感度で特異度、AUC、パフォーマンスが向上しました。後面の形状は前面よりも非球面かつ湾曲しているため、変化の検出に役立つ可能性があります。そのため、臨床評価と早期検出の信頼性を向上させるために、KC 進行の評価に他の変数とともに AdjEleBmax を含めることを推奨します。進行。キーワード: 円錐角膜、角膜、進行、最も球面に近い背面形状、角膜後面の最大高さ。
円錐角膜（KK）は最も一般的な原発性角膜拡張症です。現在では、両眼性（ただし非対称性）の慢性進行性疾患と考えられており、複数の構造変化を引き起こし、その後、角膜実質の菲薄化と瘢痕化が起こります。1,2 臨床的には、患者は不正乱視、近視、羞明、および/または単眼複視を呈し、視力障害、最大矯正視力（BCVA）、および生活の質の低下を伴います。3,4 RPの症状は通常、10代に始まり、40代まで進行し、その後臨床的に安定します。19歳未満の人では、リスクと進行率が高くなります。5.6
円錐角膜の現在の治療目標は、視機能の改善と瞳孔散大の進行阻止という2つです。7,8 前者は、眼鏡、ハードコンタクトレンズまたはセミハードコンタクトレンズ、角膜内リング、あるいは重症の場合は角膜移植によって達成されます。9 後者は、これらの患者治療における究極の目標であり、現在ではクロスリンキングによってのみ達成可能です。この手術は、角膜の生体力学的抵抗と硬度を高め、さらなる進行を予防します。10-13 この手術は病気のどの段階でも行うことができますが、最も大きな効果が得られるのは早期段階です。14 進行を早期に発見し、さらなる悪化を防ぐとともに、他の患者への不必要な治療を避けるよう努めるべきです。そうすることで、感染症、内皮細胞の喪失、術後の重篤な疼痛などの交差合併症のリスクを軽減することができます。15.16
進行の定義と検出を目的とした研究は数多く行われていますが17-19、散瞳の進行に関する一貫した定義や、それを記録するための標準化された方法はまだありません9,20,21。円錐角膜および散瞳疾患に関する世界的コンセンサス（2015年）では、円錐角膜の進行は、以下の地形パラメータのうち少なくとも2つが連続的に変化することと定義されています：前角膜の急勾配化、後角膜の急勾配化、角膜の菲薄化および／または厚さ。変化率は、角膜の周囲から最も薄い部分に向かって増加します9。しかし、進行のより具体的な定義はまだ必要です。進行を検出し、説明するための最も堅牢な変数を見つけるための努力がなされてきました。19:22–24
角膜後面の形状は前面よりも非球面性が高く、より湾曲しているため、変化の検出に有用である可能性があることから25、本研究の主な目的は、最大後面角膜仰角の特性を評価することであった。同じ最適な領域に適応させた。時間スケール測定（BFSB）（AdjEleBmax）とBFSB半径（BFSBR）のみを、散瞳の進行を記録するための新しいパラメータとして機能させ、KCの進行に最も一般的に使用されるパラメータと比較した。
ポルトガル、サン・ジョアン大学中央病院眼科において、円錐角膜と診断された76名の連続患者113眼を対象に、本後ろ向きコホート研究が実施されました。本研究は、サン・ジョアン大学中央病院／ポルト大学医学部の倫理委員会の承認を受け、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。参加者全員から書面によるインフォームド・コンセントが得られ、16歳未満の参加者については、その親または法定後見人からも同意を得ました。
14歳から30歳までのKC患者が特定され、2021年10月から12月にかけて、眼科および角膜の追跡調査に順次組み入れられました。
選ばれた全患者は、角膜専門医による1年間の追跡調査を受け、少なくとも3回のシャインプルーフ断層撮影（Pentacam®、Oculus社、ドイツ、ヴェッツラー）を受けた。患者は測定の少なくとも48時間前にコンタクトレンズの装用を中止した。すべての測定は訓練を受けた整形外科医によって実施され、画質チェックで「OK」と判定されたスキャンのみが対象となった。自動画質評価で「OK」と判定されなかった場合は、検査が繰り返される。進行を検出するために、各眼につき2回のスキャンのみが分析され、各スキャン間の間隔は12±3か月とした。潜在性KCの眼も対象とした（この場合、もう一方の眼は臨床的にKCの明らかな兆候を示している必要がある）。
以前に眼科手術（角膜クロスリンキング、角膜リング、または角膜移植）を受けたKC眼と、非常に進行した疾患（角膜厚さが最低350µm未満、角化水腫、または深い角膜瘢痕）のある眼は、内部スキャン品質チェックで一貫して「OK」に不合格となったため、分析から除外しました。
分析のために、人口統計学的、臨床的および断層撮影データが収集されました。KCの進行を検出するために、最大角膜曲率（Kmax）、平均角膜曲率（Km）、平坦な子午線角膜曲率（K1）、最も急勾配の子午線角膜曲率（K2）、角膜乱視（Astig = K2 – K1）など、いくつかの断層撮影変数を収集しました。）、最小厚さ測定値（PachyMin）、最大後角膜高（EleBmax）、最薄点を中心とした後部曲率半径（PRC）3.0 mm、Belin/Ambrosio D-index（D-index）、BFSBRおよびEleBmaxはBFSB（AdjEleBmax）に合わせて調整されました。図1に示すように、AdjEleBmaxは、2回目の推定値のBFSR値を使用して、両方の機械テストで同じBFSB半径を手動で決定した後に取得されます。
ライス。1. 13 ヶ月間隔で検査を行った、直立後方位の Pentacam® 画像と実際の臨床進行の比較。パネル 1 では、EleBmax は最初の検査で 68 µm、2 回目の検査で 66 µm であったため、このパラメーターに進行はありませんでした。各評価で機械が自動的に示す最適な球面半径は、それぞれ 5.99 mm と 5.90 mm です。BFS ボタンをクリックすると、新しい BFS 半径を手動で定義できるウィンドウが表示されます。2 回目に測定した BFS 半径値 (5.90 mm) を使用して、両方のテストで同じ半径を決定しました。パネル 2 では、最初の評価で同じ BFS に補正された EleBmax の新しい値 (EleBmaxAdj) は 59 µm であり、2 回目の評価で 7 µm 増加したことを示しており、7 µm の閾値に従って進行を示しています。
進行を分析し、新たな研究変数の有効性を評価するために、進行マーカーとして一般的に用いられるパラメータ（Kmax、Km、K2、Astig、PachyMin、PRC、D-Index）に加え、文献に記載されている閾値も使用しました（ただし、経験的ではありません）。表1は、各分析パラメータの進行を表す値を示しています。KCの進行は、研究対象変数のうち少なくとも2つで進行が確認された場合と定義しました。
表1 RP進行のマーカーとして一般的に受け入れられている断層撮影パラメータと、文献に記載されている対応する閾値（確認されていないが）
本研究では、少なくとも2つの他の変数の進行の有無に基づいて、3つの変数（EleBmax、BFSB、およびAdjEleBmax）のパフォーマンスの進行度を検証しました。これらの変数の理想的なカットオフポイントを算出し、他の変数と比較しました。
統計解析は、SPSS統計ソフトウェア（Mac OS用バージョン27.0、SPSS Inc.、米国イリノイ州シカゴ）を使用して実施しました。サンプル特性は要約され、データはカテゴリ変数の数と割合として提示されています。連続変数は平均値と標準偏差（分布が歪んでいる場合は中央値と四分位範囲）として記述されます。角膜測定指数の変化は、2回目の測定値から元の値を差し引くことで得られました（つまり、正のデルタ値は特定のパラメータの値の増加を示します）。進行性または非進行性として分類される角膜曲率変数の分布を評価するため、独立標本t検定、Mann-Whitney U検定、カイ2乗検定、およびFisherの正確検定（必要な場合）を含むパラメトリックおよびノンパラメトリック検定を実施しました。統計的有意水準は0.05に設定されます。 Kmax、D-index、PRC、BFSBR、EleBmax、および AdjEleBmax の個々の進行予測因子としての有効性を評価するために、受信者パフォーマンス曲線 (ROC) を作成し、理想的なカットオフポイント、感度、特異度、陽性予測値 (PPV)、および陰性予測値 (NPV) を計算しました。 ) および曲線下面積 (AUC) は、少なくとも 2 つの変数が特定のしきい値を超えた場合 (前述のとおり)、進行をコントロールとして分類するために使用します。
RP患者76人の計113眼が研究に含まれた。患者の大多数は男性（n = 87、77％）で、初回評価時の平均年齢は24.09 ± 3.93歳だった。Belin / Ambrosio散大偏差（BAD-D指数）の増加に基づくKC層別化に関しては、大多数の眼（n = 68、60.2％）が中等度であった。研究者は満場一致でカットオフ値7.0を選択し、文献26に従って軽度円錐角膜と中等度円錐角膜を区別した。ただし、分析の残りの部分にはサンプル全体が含まれる。サンプルの人口統計学的、臨床的、および断層撮影的特性には、平均値、最小値、最大値、標準偏差（SD）、95％信頼区間（IC95％）を伴う測定値、および1回目と2回目の測定値が含まれる。12±3か月後の値の差は表2に示されています。
表2. 患者の人口統計学的、臨床的、および断層画像的特徴。結果は、連続変数については平均±標準偏差（*結果は中央値±IQRとして表される）、95%信頼区間（95% CI）、男性および右眼については数とパーセントとして表される。
表3は、各断層画像パラメータ（Kmax、Km、K2、Astig、PachyMin、PRC、D-Index）を個別に考慮し、進行と分類された眼の数を示しています。少なくとも2つの断層画像パラメータの変化をKCの進行と定義すると、57眼（50.4%）が進行を示しました。
表3 各断層画像パラメータを個別に考慮して進行眼と分類された眼の数と頻度
KC進行の独立した予測因子としてのKmax、D-index、PRC、EleBmax、BFSB、およびAdjEleBmaxスコアを、表4に示します。たとえば、進行を示すためにKmaxを1ディオプター（D）増加させる閾値を定義した場合、このパラメーターの感度は49％ですが、特異度は100％になります（このパラメーターで進行と識別されたすべての症例が実際に当てはまりました）。
表4 KC進行の単独予測因子としてのKmax、D指数、PRC、BFSB、EleBmax、およびAdjEleBmaxスコア（2つ以上の変数の有意な変化として定義）
D指数に関して、理想的なカットオフポイントは0.435、感度は82%、特異度は98%、PPVは94%、NPVは84%、AUCは0.927でした。進行が認められた50眼のうち、他の2つ以上のパラメータが進行しなかった患者は3眼のみでした。D指数が改善しなかった63眼のうち、10眼（15.9%）は他の少なくとも2つのパラメータで進行を示しました。
PRC の場合、進行を定義するための理想的なカットオフ ポイントは、感度 79%、特異度 80%、PPV 80%、NPV 79%、AUC 0.844 で 0.065 の減少でした。
後面隆起（EleBmax）に関しては、進行を判断するための理想的な閾値は2.5µmの増加で、感度は65%、特異度は73%でした。2回目のBSFB測定で調整すると、新しいパラメータAdjEleBmaxの感度は63%、特異度は84%向上し、理想的なカットオフポイントは6.5µmでした。BFSB自体は0.05mmで完璧なカットオフを示し、感度は51%、特異度は80%でした。
図2は、推定された各トモグラフィーパラメータ（Kmax、D-Index、PRC、EleBmax、BFSB、AdjEleBmax）のROC曲線を示しています。D-IndexはAUC（0.927）が高く、より効果的な検査であり、次いでPRCとKmaxが続いています。AUC EleBmaxは0.690です。BFSBに合わせて調整すると、この設定（AdjEleBmax）はAUCを0.754に拡大し、パフォーマンスが向上しました。BFSB自体のAUCは0.690です。
図2. 受信者動作曲線（ROC）は、円錐角膜の進行度を判定するためにD指数を用いた場合、高い感度と特異度が達成され、次いでPRCとKmaxが達成されたことを示しています。AdjEleBmaxは依然として妥当な値であり、BFSB調整を行わない場合のElebmaxよりも一般的に優れています。
略語: Kmax、最大角膜曲率、D-index、Belin/Ambrosio D-index、PRC、最も薄い点を中心とした 3.0 mm からの背面曲率半径、BFSB、球面背面に最適、高さ、AdjELEBmax、最大仰角。角膜の後面は、最も適切な球面背面に調整されます。
EleBmax、BFSB、AdjEleBmaxをそれぞれ考慮した結果、各単独パラメータでそれぞれ53眼（46.9%）、40眼（35.3%）、45眼（39.8%）が進行を示したことが確認されました。これらの眼のうち、それぞれ16眼（30.2%）、11眼（27.5%）、9眼（45%）は、少なくとも他の2つのパラメータで定義された真の進行はありませんでした。EleBmaxで進行と判断されなかった60眼のうち、20眼（33%）は2つ以上の他のパラメータで進行を示しました。28眼（38.4%）と21眼（30.9%）は、それぞれBFSBとAdjEleBmaxのみで非進行と判断され、真の進行を示しました。
我々は、BFSB、そしてさらに重要な点として、BFSB調整最大後角膜高（AdjEleBmax）をKC進行の予測・検出のための新たなパラメータとして有効性を検討し、進行の指標として一般的に用いられる他の断層画像パラメータと比較する。比較は、文献で報告されている閾値（ただし検証はされていない）であるKmaxおよびD-Indexを用いて行った。20
EleBmaxをBFSB半径（AdjEleBmax）に設定した場合、感度（65%と63%）に影響を与えることなく、特異度が有意に上昇しました（調整前パラメータでは73%、調整後パラメータでは84%）。また、拡張進行の潜在的な予測因子として、BFSB半径自体も評価しました。しかし、このパラメータの感度（51% vs. 63%）、特異度（80% vs. 84%）、AUC（0.69 vs. 0.75）は、AdjEleBmaxよりも低かったです。
Kmax は KC の進行を予測するよく知られたパラメーターです。27 どのカットオフ限界がより適切であるかについてのコンセンサスはありません。12,28 私たちの研究では、1D 以上の増加を進行の定義としました。この閾値では、進行と特定されたすべての患者が少なくとも他の 2 つのパラメーターによって確認され、特異度が 100% であることを示唆しています。ただし、感度は比較的低く (49%)、29 眼では進行を検出できませんでした。ただし、私たちの研究では、理想的な Kmax 閾値は 0.4 D、感度は 70%、特異度は 91% であり、これは特異度の相対的な低下 (100% から 91%) とともに改善したことを意味します。感度は 49% から 70% の範囲でした。ただし、この新しい閾値の臨床的関連性は疑問です。 Kreps による Pentacam® 測定の再現性に関する調査によると、Kmax の再現性は軽度カタル性癌で 0.61、中等度帝王切開膣炎で 1.66 でした。19 つまり、このサンプルの統計的カットオフ値は安定した状況を定義するものであり、臨床的に重要ではありません。最大限の進行を他のサンプルに適用した場合。一方、Kmax は、小さな領域 29 の最も急な前角膜曲率を特徴付けるものであり、前角膜、後角膜、および他の角膜厚測定領域で発生する変化を再現することはできません。30-32 新しい後角膜パラメータと比較して、AdjEleBmax はより高い感度を示しました (63% 対 49%)。このパラメータを使用して 20 個の進行眼が正しく識別され、Kmax を使用すると 12 個の進行眼が検出されましたこの発見は、角膜後面が前面に比べて中央部でより急勾配で拡張しているという事実を裏付けており、変化の検出に役立つ可能性があります。25,32,33
他の研究によると、D-index は感度 (82%)、特異度 (95%)、および AUC (0.927) が最も高い独立したパラメータです。34 実はこれは複数パラメータの指数なので驚くことではありません。PRC は 2 番目に感度の高い変数 (79%) であり、AdjEleBmax (63%) がそれに続きました。前述のように、感度が高いほど偽陰性が​​少なくなり、スクリーニングパラメータがより適切に作成されます。35 そのため、他の変数とともに評価に含まれる補正されていない EleBmax の代わりに、AdjEleBmax (進行のカットオフ値は 6.5 µm ではなく 7 µm です。これは、Pentacam® に組み込まれているデジタルスケールではこのパラメータに小数点以下の桁が含まれていないためです) を使用することをお勧めします。円錐角膜の進行の早期発見と臨床評価の信頼性の向上に役立ちます。
しかし、本研究にはいくつかの限界がある。第 1 に、進行の定義と評価に断層撮影の shapeflug イメージング パラメータのみを使用したが、現在、バイオメカニクス分析など、地形的または断層撮影的変化に先行する可能性のある他の方法が同じ目的で利用可能である。36 第 2 に、テストしたすべてのパラメータを 1 回測定し、Ivo Guber らによると、複数の画像を平均すると測定ノイズ レベルが低くなる。28 Pentacam® を使用した測定は正常眼では再現性が高かったが、角膜不整および角膜拡張症のある眼では再現性が低くなった。37 本研究では、Pentacam® の高品質スキャン検証機能が組み込まれた眼のみを対象としており、これは進行した疾患が除外されていることを意味する。17 第 3 に、真の進行者とは、文献に基づいているがまだ確認されていないパラメータが少なくとも 2 つある場合と定義する。 18,26 113眼のサンプルをBAD-Dスコアに従って層別化すると、大部分（n=68、60.2%）の眼が中等度で、残りは亜臨床的または軽度でした。しかし、サンプルサイズが小さいため、KTCの重症度に関係なく全体的な分析を維持しました。サンプル全体に最適な閾値を使用しましたが、これにより測定にノイズ（変動性）が追加され、測定の再現性に懸念が生じる可能性があることを認識しています。測定の再現性は、Kreps、Gustafssonらによって示されているように、KTCの重症度によって異なります。18,26 したがって、今後の研究では、病気のさまざまなステージを考慮に入れ、適切な進行のための理想的なカットオフポイントを評価することを強くお勧めします。
結論として、進行の早期発見は、（架橋を介して）適切なタイミングで治療を行い、進行を阻止し38、患者の視力と生活の質を維持するために極めて重要です34。本研究の主な目標は、測定間隔を同じBFS半径に調整したEleBmaxが、EleBmax自体よりも優れた性能を発揮することを実証することです。このパラメータはEleBmaxと比較して高い特異性と有効性を示し、最も感度の高いパラメータの1つ（したがって、最高のスクリーニング効率）であり、早期進行のバイオマーカーとなる可能性があります。多パラメータ指標の作成が強く推奨されます。多変量進行解析を含む今後の研究には、AdjEleBmaxを含める必要があります。
著者は本論文の研究、執筆および出版に対していかなる財政的支援も受けていません。
マルガリーダ・リベイロとクラウディア・バルボサは本研究の共著者です。著者らは本研究において利益相反はないと述べています。
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